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• 发布时间：2026-01-11 12:06:27
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从列文虎克发明多胺距今已经有350年。50年前科学家们提出按捺多胺合成医治肿瘤的计谋，历经发明新医治计谋的高兴、临床实验掉败的懊丧、于寄生虫疾病上的冲破、于逐利方针下几乎被抛却、于美容市场上重现、直到如今于一类稀有肿瘤上终究获得运用。这是一个药物的传奇汗青。

1671年，荷兰代尔夫特市的一位公事员用业余时间造出了其时世界上最佳的显微镜，此中要害的透镜部门由他本身用玻璃球手工打磨制成，分辩率可达1微米，相称在头发直径的1/50。云云高的分辩坦白到19世纪才被后人逾越。这位把握着焦点科技的科学家叫做列文虎克（Antoine van Leeuwenhoek），他对于微不雅世界举行了包含万象的不雅察。

1678年，他于不雅察人类精液样本时发明了一类结晶物资，直到250年后的1924年，科学家们才阐了然这种晶体的份子布局。列文虎克发明的物资是精胺（spermine），是多胺（polyamine）代谢的主要中间产品。

又颠末近50年的研究，科学家们相识到，多胺是一类碱性小份子，是含多个氨基的长链脂肪族化合物，带有正电荷，对于核酸有较高亲及力。多胺由鸟氨酸于鸟氨酸脱羧酶的作用下催化合成腐胺，经由过程S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶的介入，进一步合成精脒及精胺。这种来自在氨基酸的阳离子有机物广泛存于在各种生物体中，是主要的代谢物，可以促成细菌及细胞的生长。

列文虎克1678年不雅察到的磷酸精胺晶体。图片来历：【1】

按捺多胺合成以医治肿瘤

1971年，巴尔的摩癌症研究所的科学家Diane Russell报导了一项使人惊奇的发明，于各种肿瘤患者的尿液中，都发明多胺浓度显著地增长了。这篇论文发表于《天然》杂志的第一个子刊《天然 新生物学》（后与《天然》从头归并）上【2】。该发明迅速引起了肿瘤大夫的存眷，他们最先以尿液多胺程度作为标记物用来检测肿瘤。更进一步，他们但愿可以或许阻断多胺的生物合成，期待这类要领能用在医治肿瘤。

其时，理性的药物设计是药物开发的主流要领。于纽约，乔治 希金斯（George Hitchings）与他的试验室助理格特鲁德 埃利昂（Gertrude Elion）将其时试错式的化学药物研发改良为针对于特定方针设计具备特定布局的新份子，从而实现阻断。这类设计思绪转变了药学的面孔，是以他们配合得到1988年诺贝尔心理学或者医学奖。

理性的药物设计思绪夸大将基本的生化及心理历程理解为特定的药物靶点。基在这一理念，希金斯及埃利昂设计出了嘌呤的近似物，后续被用在抗肿瘤药及免疫按捺剂。根据近似的理念，当相识到多胺合成源在鸟氨酸经鸟氨酸脱羧酶催化，那末鸟氨酸的近似物就可能联合于主要的代谢酶上，从而不成逆地阻断酶的活性。

二氟甲基鸟氨酸（DFMO），就于这个期间被法国斯特拉斯堡Merrell研究所制造出来，用在阻断哺乳动物细胞中的多胺合成【3】。很快，法国及美国的科学家就发明了DFMO具备体外及体内的抗肿瘤作用，它可以于动物模子上按捺皮肤癌、结肠癌等肿瘤。

受这些成果鼓动，1980年月学术界开展了一系列DFMO医治晚期肿瘤的临床实验。然而，从安全性及有用性的角度来看，均告掉败。DFMO医治肿瘤的疗效很是有限，且副作用如腹泻、吐逆、脱发、听觉毒性等纷纷闪现。看上去，该药物好像没法作为抗肿瘤药。

从抗肿瘤药变为“复生药”

1974年，美国佩斯年夜学（Pace University）的赛勒斯 巴奇（Cyrus Bacchi）致力在研究可以致使锥虫病的非洲锥虫。锥虫病是一种经由过程采采蝇流传的寄生虫病，风行在非洲地域，可加害中枢神经体系，俗称“昏睡症”。于研究锥虫的酶活性时，巴奇发明一种阳离子化合物可以代替镁等金属离子，晋升酶的活性。这类自然存于的含氮阳离子化合物恰是多胺。于那时，锥虫的多胺代谢尚无人相识。

于导师Seymour H. Hutner的鼓动勉励下，巴奇最先研究锥虫中的多胺合成和其功效。1977年，巴奇于集会上得悉DFMO已经乐成合成，他想法接洽到了致力在将DFMO开发为抗肿瘤药的Merrell制药公司。颠末沟通，Merrell研究所的主任赞成给他25克DFMO用在锥虫试验。试验成果使人振奋，携带布氏锥虫的小鼠被治愈了。这项事情引起了寄生虫学家的极年夜兴致，为缺少新疗法的锥虫病提供了一项全新的解决方案。1980年，巴奇于Science（《科学》）杂志发表文章，先容他们于寄生虫病医治范畴的主要发明【4】。于文章发表以前，DFMO已经经发往日内瓦的世界卫生构造（WHO），预备开展进一步的临床研究。

1984年，肯尼亚内罗毕。于肯雅塔中央的会堂后面，巴奇见到了于苏丹南部开展锥虫病医治的临床大夫西蒙 范 尼文霍夫（Simon Van Nieuwenhove），尼文霍夫从日内瓦带着DFMO来到苏丹，开展了该药物第一次对于锥虫病患者的临床实验。于1983年的典型案例中，一位55岁的主妇因锥虫传染致使昏睡。利用DFMO仅1天，她血液中的锥虫就消散了，3天后她就从昏睡中醒来，7天后彻底苏醒。DFMO是以被非洲人平易近誉为“复生药”【5】。1990年，FDA（美国食物药品监视治理局）授予DFMO上市许可及孤儿药资历，成为40多年来第一个用在医治锥虫病（布氏冈比亚锥虫）的新药。

赛勒斯 巴奇，1977-2006年任Haskins试验室主任，美国纽约佩斯年夜学。图片来历：【6】

“复生药”的复生

1990年月，跟着多量制药公司最先整合，一些新的药企巨无霸降生了。陶氏化学下属的Merrell Dow与美国Marion Laboratories归并。新建立的Marion Merrell Dow又于1995年与Hoechst Marion-Rousseau举行归并，成立了Aventis，后归入法国跨国药企赛诺菲旗下。

从盈利的角度思量，DFMO作为医治锥虫病的商品是不可功的。这类含氟的化合物的合成需要年夜量资源，建造历程还有具备腐化性，药物的建造成本昂扬。而受锥虫病影响的国度每一年人均卫生支出可能仅有10美元不到。以是于FDA核准DFMO医治锥虫病后，Marion Merrell Dow提出过渡性方案，将以成本价给WHO供药，直到该药物于非洲国度获批。于这段时间，但愿能找到第三方接办出产该药。然而，没有其他出产商愿意接办出产DFMO。1995年公司再次归并后，决议停产DFMO以降本增效。末了的药物库存让渡给了无国界大夫构造，专利权被让渡给了WHO，而这两个构造尽最年夜努力也没法找到接办的出产商。到2000年末，世界上的DFMO估计还有有6个月将耗尽。非洲的锥虫病患者将再次堕入无药可用的境界。

不管是研究肿瘤多胺的Russell，还有是研究锥虫多胺的巴奇，都想不到多胺合成按捺剂的断供问题居然是被脱毛膏解决的。

据查询拜访，跨越4100万美国女性但愿去除了过量的脸部毛发，这创造了一个潜力巨年夜的市场。而DFMO的主要副作用之一就是脱发。研究提醒，局部外用DFMO可以按捺细胞功效，按捺毛发生长。百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb）据此开发了新的脱毛膏产物。2000年，FDA核准其用在按捺毛发过分生长，是该顺应证的第一款处方药。百时美施贵宝对于该药物举行了年夜范围告白宣传，30克的面霜售价为54美元。

年夜型药企过分存眷高收益的医治“糊口方式”的药物，而轻忽了没法盈利的成长中国度的疾病医治。这引起了社会的存眷及关在企业责任感的会商。

2001年2月，《纽约时报》闻名科学新闻记者Donald G. McNeil Jr.于头版对于当前DFMO出产近况和百时美施贵宝与WHO的联系状态举行了报导【7】。2天后，美国电视史上最长命、最乐成的查询拜访类新闻节目《60分钟》采访了于肯尼亚首都内罗毕的国际医疗队医疗协调员Mickey Richer博士，讲述了大夫们于那里延续着尼文霍夫的事情以和所面对的困境。非洲锥虫病患者无药可用，而发财国度正于用一样的身分寻求漂亮。

《纽约时报》与《60分钟》将成长中国度火急的医疗诉求与发财国度的美容市场用一种多胺合成按捺剂接洽起来。新闻媒体的知己促成了企业对于社会责任的寻求，百时美施贵宝与WHO告竣和谈，赞成向无国界大夫及WHO免费捐赠药物。Aventis也赞成继承供给DFMO及其他抗锥虫病药物，并向WHO举行捐助。于新闻媒体的监视之下，私营公司、非当局构造、与当局机构开展了互助，联手解决急迫的大众卫生问题【6】【8】。

《60分钟》报导引起了社会存眷。图片来历：alexanderstreet.com

医治神经母细胞瘤

如今，多胺合成按捺剂好像已经经找到了它们的顺应证，DFMO于药物列表中的位置也似乎早已经被固定。但成心思的是，2023年末，DFMO于一种稀有肿瘤的医治中找到了它的位置。五十多年后，Russell及肿瘤学家们提出的靶向多胺合成医治肿瘤的心愿获得了回应。

神经母细胞瘤（Neuroblastoma，NB）是一种稀有的儿童神经内排泄肿瘤。于白人群体，病发率为每一百万人9.7例。N三木SEO-B病发春秋很早，绝年夜大都都发生于儿童期间，确诊时的春秋中位数仅为18个月。神经母细胞瘤受许多遗传因素影响，常见的有转录因子MYCN的扩增、ALK激酶的突变、以和一些染色体转变。肿瘤可以被分为差别的危害种别，很多低危的NB无需医治便可自行减退，但高危的NB转移率高，预后很差。

于胚胎发育历程中，神经管封闭后形成神经嵴，神经嵴细胞可以分解并迁徙。年夜部门神经嵴细胞会迁徙到违部，并分解为交感神经-肾上腺前体细胞，再进一步形成外周神经体系。NB发源在神经嵴分解异样，是以肿瘤可发生在交感神经体系的任何部位，年夜高发生于肾上腺髓质及交感神经节。高级另外肿瘤经常发生浸润及转移。因为病发位置比力隐藏，患者春秋又过小，NB经常因为腹部过年夜或者高血压而偶尔发明，这可能致使医治延误。

神经母细胞瘤的临床体现。图片来历：【9】

今朝NB的诊断有一套基在影像学、病理、春秋、分解水平、基因组阐发的成熟的危害分级体系。分级后再开展进一步医治。对于在高危害NB，当前的医治方式有化疗（包括清髓性化疗）、自体干细胞移植、分解医治、以和免疫医治等等。这些方案已经将NB的5年保存率从不到20%提高到50%。

这里的免疫医治与常被报导的免疫查抄点按捺剂差别，是NB特异性的。因为于险些所有NB细胞外貌都鉴定出二唾液神经节苷脂 GD2 的高表达，而于正常构造中表达程度很低，科学家使用抗 GD2 单克隆抗体开展对于NB的靶向医治，疗效十分显著，将无事务保存率提高了20%【10】。2021年，中国抗GD2单抗也获批上市，今朝已经有两款抗GD2单抗药物可供利用。

只管保存率获得了显著提高，仍有很多NB患者会进展为复发及/或者难治性NB。这些患者的医治极端坚苦，持久治愈很是稀有，今朝仅有一些化疗方案。是以，科学家们致力在经由过程将各种靶向医治与这些化疗相联合，但愿可以或许进一步延伸这些患者的寿命。

于这些测验考试中，DFMO再次现身了。靠近一半的高危神母患者伴有原癌基因MYCN的高表达，激发NB肿瘤代谢模式的转变，致使这类类型的NB于必然水平上依靠在多胺合成【11】。于临床前实验中，DFMO被证实可以或许结合多种临床用药物协同杀伤NB【12】。是以，科学家们提出于通例医治后，用DFMO结合化疗方案，可能进一步延伸这些复发及/或者难治性NB患者的寿命。2023年10月，《临床肿瘤学杂志》发表了一项研究，于抗GD2单抗免疫医治后连续口服DFMO显著降低了高危神经母细胞瘤患者的复发危害，改善了患者的无事务保存期【13】。因为高危神经母细胞瘤是一种稀有的难治性疾病，DFMO的申请得到了FDA的优先评审、冲破性疗法认定及孤儿药认定。

2023年12月13日，基在这项研究，FDA核准DFMO用在降低成人及儿童高危神经母细胞瘤患者的复发危害【14】。于50多年后，DFMO重回肿瘤医治的疆场。从列文虎克发明多胺距今已经有350年。50年前科学家们提出按捺多胺合成医治肿瘤的计谋，历经发明新医治计谋的高兴、临床实验掉败的懊丧、于寄生虫疾病上的冲破、于逐利方针下几乎被抛却、于美容市场上重现、直到如今于一类稀有肿瘤上终究获得运用。这是一个药物的传奇汗青，也是一代代科学家及临床医师们不懈努力的成果。DFMO是一个有趣的例子，于神经母细胞瘤这个稀有肿瘤的医治上，还有有许多前沿疗法于不停摸索中。

（作者杨云龙，系复旦年夜学基础医学院细胞与遗传医学系传授、副主任，于中国细胞生物学会医学细胞生物学分会、中国优生科学协会基因诊断与精准医学分会兼职；作者陶灵，系复旦年夜学大众卫生学院研究员。疾病不停地转变着每一个人的人生轨迹，但除了了大夫与医学研究者，人们很少有时机相识各式各样的疾病。“识病寻源”专栏将以一文一病的情势，先容对于疾病的熟悉进程，疾病的病因和其医治。追随医学科学的前进，理解现代医学。）

参考文献：

1. Bachrach, U., The early history of polyamine research. Plant Physiol Biochem, 2010. 48(7): p. 490-5.

2. Russell, D.H., Increased polyamine concentrations in the urine of human cancer patients. Nat New Biol, 1971. 233(39): p. 144-5.

3. Metcalf, B.W., et al., Catalytic irreversible inhibition of ma妹妹alian ornithine decarboxylase (E.C.4.1.1.17) by substrate and product analogs. Journal of the American Chemical Society, 1978. 100(8): p. 2551-2553.

4. Bacchi, C.J., et al., Polyamine metabolism: a potential therapeutic target in trypanosomes. Science, 1980. 210(4467): p. 332-4.

5. Ebikeme, C., The death and life of the resurrection drug. PLoS Negl Trop Dis, 2014. 8(7): p. e2910.

6. DFMO Story. Available from: https://www.kidsforworldhealth.org/dfmo-story/.

7. Cosmetic saves a cure for sleeping sickness. Available from: https://www.nytimes.com/2001/02/09/world/cosmetic-saves-a-cure-for-sleeping-sickness.html.

8. Coyne, P.E., Jr., The eflornithine story. J Am Acad Dermatol, 2001. 45(5): p. 784-6.

9. Maris, J.M., Recent advances in neuroblastoma. N Engl J Med, 2010. 362(23): p. 2202-11.

10. Yu, A.L., et al., Anti-GD2 antibody with GM-CSF, interleukin-2, and isotretinoin for neuroblastoma. N Engl J Med, 2010. 363(14): p. 1324-34.

11. Hogarty, M.D., et al., ODC1 is a critical determinant of MYCN oncogenesis and a therapeutic target in neuroblastoma. Cancer Res, 2008. 68(23): p. 9735-45.

12. Tao, L., et al., CHAF1A Blocks Neuronal Differentiation and Promotes Neuroblastoma Oncogenesis via Metabolic Reprogra妹妹ing. Adv Sci (Weinh), 2021. 8(19): p. e2005047.

13. Oesterheld, J., et al., Eflornithine as Posti妹妹unotherapy Maintenance in High-Risk Neuroblastoma: Externally Controlled, Propensity Score-Matched Survival Outcome Comparisons. J Clin Oncol, 2024. 42(1): p. 90-102.

14. FDA approves eflornithine for adult and pediatric patients with high-risk neuroblastoma. Available from: https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-eflornithine-adult-and-pediatric-patients-high-risk-neuroblastoma.